Nature 系列为题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

气喘病行业不可或缺重大突破本年度谈及为我们呈现了在以前的 2018 年之中所取得的不可或缺重大突破，在这些文章之中，该行业的主要专家描绘了他们挑选的本本年度 3-5 项不可或缺重大突破，概述了它们的临床来得为严重影响，以及对这两项和未来研究者的来得为严重影响。

该本年度谈及Skype登载于气喘行业权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（来得为严重影响系数 IF：15.661）上，小编将带您领略气喘病行业前沿重大突破的精彩内容。

1-肥胖症的防范和疗程

2018 年，肥胖症发作的疗程取得了重大重大突破，显现了一种新的由护士主导的叛低血浆钙的负责管理步骤，并有证据证明别嘌呤酸似乎比非布司他具很好的心血管壁安全官能。

不可或缺重大突破：

以护士为主导的护理可以提高肥胖症症状的治果，而且具并成本效益 1

非布司他在肥胖症和心血管壁官能疾病症状之中应慎重使用 2

IL-1β诱发剂康纳嘌呤可以防范肥胖症发作而不改变血浆钙水平 3

肥胖症的负责管理促请

S

推荐观点

1

医疗指导工作人员需给予医疗关的电子邮件，做好症状教育指导工作

医疗指导工作人员使用气喘病学会血浆钙促请完成达标疗程，进而给予有效的肥胖症负责管理

解决症状对官能疾病的看法，并向他们给予有关肥胖症的官能质、或许、关联、原因和疗程方案的电子邮件

2

风险评估肥胖症的来得为严重程度和败血症

肥胖症的来得为严重程度可以通过肥胖症石的假定或某类上的侵蚀来风险评估

对高血压、糖尿病、慢官能肺脏官能疾病、心血管壁官能疾病、肥胖等共病应完成筛查和相应疗程

3

设定血浆钙浓度的要能

一般症状 6u2009mg/dl

肥胖症石肥胖症、侵蚀官能肥胖症症状 5 mg/dl

4

开始叛钙疗程

根据假定的败血症考虑叛低钙疗程和是从疗程的施打

使用别嘌呤酸作为一线疗程

非布司他疗程同时假定心血管壁官能疾病的症状需要慎重

确保症状对似乎在开始叛低钙疗程长期时常发生的肥胖症发作有防范措施，有防范肥胖症发作的拟定

5

数据分析血浆钙和滴定钙疗程以达到要能

每月数据分析血浆钙，直到达到要能

时常的随访症状似乎并能坚持疗程

确保叛钙疗程充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体葡萄糖是 RA 潜在的特异官能疗程必需

直到以前线粒体葡萄糖一直是脊椎动可作学的前沿，但在以前的十年之中，我们随之意识到线粒体脊椎动可作光能学在缓冲免疫反应线粒体系统层面的效用。2018 年的系统研究者已经凸显线粒体葡萄糖是类气喘官能官能疾病的潜在疗程靶点。

如何通过新陈葡萄糖来调控炎症的呢？比如说我们来看类气喘官能官能疾病 (RA) 之中线粒体葡萄糖缓冲基质和免疫反应线粒体的炎症过程，如下图请注意。己糖腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖官能 RA 关节并成纤维线粒体的集滑膜线粒体的波及官能。通过甘油肽 GPR91 吸收的甘油诱发肺脏线粒体的血管壁叛解，通过低氧诱发系数 1α(HIF1α) 缓冲血管壁肺脏生长系数 (VEGF) 叛解。单核巨噬线粒体之中灭活线粒体内合并成酶腺苷 3β(GSK3β) 造并成生物合成和氟化腺苷叛低，活官能氧叛解叛低，腺苷膜电位叛低，腺苷关的膜的形并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺重大突破：

并成纤维线粒体的集滑膜线粒体超生物合成，凸显大量己糖腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖官能其波及表同型；截断 HK2 是一种新的疗程策略 1

通过甘油肽 GPR91 排泄的甘油诱发肺脏线粒体的血管壁叛解表同型，通过低氧诱发系数 1α依赖官能血管壁肺脏生长系数新陈葡萄糖，造并成移至、波及和血管壁萌发叛低 2

在类气喘官能官能官能疾病和肺脏官能疾病之中，线粒体内合并成酶腺苷 3β必需依赖官能依赖于细胞质到腺苷仓储钙，巨噬线粒体的葡萄糖商业活动叛低 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作系统之中微脊椎动可作组的效用

有系统会疾患（SLE）是多器官诱发官能疾病的突显，它是由宿主威慑必需的以致于活化和对最基本的生命组并成部分的免疫反应辨认引起。在 2018 年，肠胃免疫反应和候选病原的亢进拓展并视为 SLE 发作系统之中最前沿的不可或缺重大突破。

不可或缺重大突破：

在狼疮易感小鼠和有系统会疾患 (SLE) 症状亚一组之中，病原从腹腔分散到肺脏，似乎涡轮机干扰素关的等位基因的凸显和自身抑制体的诱发 1

对丝尿素酸体 Ro60 的原始病原体共栖同义可作完成免疫反应启动，可使易感个体诱发生理诱发和官能疾病关的的诱发 2

与干燥症症状相像，SLE 症状肠胃菌一组多的集官能受限；整体而言，这两组症状的黏膜菌一组组并成有很大相像之处 3

比如说是似乎引起 SLE 发作的致病脊椎动可作系统示例：在健康人一组之中，肠胃一道遗存，由多种类一组组并成的肠胃菌一组始终保持动态均衡状态。发生相比的有系统会疾患 (SLE) 似乎与肠胃菌一组多的集官能受限和肠胃一道受损有关，从而造并成许多不尽相同的菌一组关的的免疫反应亢进。病原体分散到引流支气管和肺脏可造并成烯丙基酯类肽 (AhR) 系统会的激活、I 同型干扰素 (IFN) 关的等位基因的凸显叛低以及自身抑制体的诱发。早期肠胃定植形并成 B 线粒体奎，并且并能微脊椎动可作一组类一组的均衡和对涉及诱发发作机理的生命体自身抑制原的病原体直向同义可作的敏感官能。暴露于病原体直系同义可作可以引发自身抑制体（例如丝尿素酸核酶 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 诱发剂来优化疗程

Wnt 波形传递电子邮件必需是目前主要用途骨质疏松症的合并成葡萄糖疗法的要能。2018 年的研究者阐明了来得多关于可抑制控制 Wnt 关的波形传递电子邮件的电子邮件，以外天然 Wnt 诱发系统和新的合并成葡萄糖波形通道，可以用来解决问题这两项疗程带给的下一场。

不可或缺重大突破：

可抑制 Wnt 诱发剂在骨之中的叛至，这似乎是抑制硬化酶疗法的合并成葡萄糖效用的平台期或许，也似乎是抑制 Dickkopf 关的酶 1 疗法的来得少解毒的或许 1-2

Wnt1 波形通道似乎是一种新的低密度脂酶肽关的酶 5 (LRP5) 独立的合并成葡萄糖必需 3

以前相信膜尿素酸-1-磷酸酯是多肽系数，以前似乎是抑制吸收疗程的靶点 4

针对经典 Wnt 波形传递电子邮件的疗法带给的下一场有很多：针对低密度脂酶肽关的酶 5 (LRP5) 依赖官能的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抑制硬化剂疗程的初始施打虽然是合并成葡萄糖的，但会引发天然 Wnt 诱发剂的叛至，并在紧接著相同施打的疗程之中被放大。随着时间的推移，这种叛至诱发了疗程的合并成葡萄糖效用，造并成「疗程平台」。2018 年确定了还以外 Wnt 波形转导和膜尿素酸-1-磷酸酯波形必需在内的合并成（或半合并成）波形必需。这些必需是否受到天然 Wnt 诱发剂叛至的限制尚不清楚。攻克 Wnt 诱发剂叛至的其他步骤是截断多种诱发剂或引入无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-考虑官能 JAK 诱发剂时代的到来

Janus 腺苷（JAK）诱发剂（jakinibs）通过大量线粒体系数特异官能下游波形传递电子邮件，可有效疗程诱发官能官能疾病和气喘官能官能疾病。以前已经开发出新的 JAK 诱发剂，可以考虑官能诱发个体 JAK 线粒体必需，以外来得窄线粒体系数谱，但这些诱发剂与现有药可作相比如何？

不可或缺重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 考虑官能诱发剂，在银屑病官能官能疾病的疗程之中显著，且从未意想不到的安全官能问题 1

非甾体类抑制炎药无效的强直官能脊柱炎症状有别于 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期的测试确实考虑官能 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效官能 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇