Nature 系列专题：2018 风湿病领域决定性进展年度回顾

风湿热教育领域极其重要困难重重亚太区概述为我们呈现了在无论如何的 2018 年之前所取得的极其重要困难重重，在这些发表文章之前，该教育领域的主要技术部门所述了他们挑选的本亚太区 3-5 项极其重要困难重重，简要了它们的诊断影响，以及对近期和将来研究课题的影响。

该亚太区概述在线公开发表于风湿教育领域权威科学杂志 Nature Reviews Rheumatology（影响突变 IF：15.661）上，小编将放您领略风湿热教育领域最前沿困难重重的精彩内容。

1-病症的持续性和治疗法

2018 年，病症头痛的治疗法取得了重大困难重重，借助于现了一种在此之后由护理部门核心人物的降于低血浆病症的管理岗位方法，并有事实证明别嘌呤酰胺也许比非布司他具有更好的哮喘兼容性。

极其重要困难重重：

以护理部门为核心人物的护理可以提高病症病变的治果，而且具适当率经济性 1

非布司他在病症和哮喘病症病变之前应审慎用作 2

IL-1β抑制康纳他汀可以持续性病症头痛而不发生变化血浆病症水平 3

病症的管理岗位要求

E

推荐观点

1

卫生保健部门只需透过卫生保健结构性个人信息，做好病变教育岗位

卫生保健部门用作风湿热学会血浆病症要求进行达标治疗法，进而透过适当的病症管理岗位

解决病变对病症的看法，并向他们透过有关病症的性质、情况、区别、后果和治疗法建议的个人信息

2

评估病症的严重影响程度和借助于血

病症的严重影响程度可以通过病症白玉的实际上或影像学上的风化来评估

对哮喘、冠心病、慢性肾脏病症、哮喘病症、糖类尿病等共病应进行筛查和适当治疗法

3

设定血浆病症分子量的最终目标

一般病变 6u2009mg/dl

病症白玉病症、风化性病症病变 5 mg/dl

4

开始降于病症治疗法

根据实际上的借助于血选择降于低病症治疗法和起始治疗法的血糖类

用作别嘌呤酰胺作为一线治疗法

非布司他治疗法同时实际上哮喘病症的病变只需要审慎

维护病变对也许在开始降于低病症治疗法过后时有发生的病症头痛有持续性，有持续性病症头痛的实施者

5

检测血浆病症和起始病症治疗法以事与愿违

每月检测血浆病症，直到事与愿违

时有的随访病变也许更容易仍要治疗法

维护降于病症治疗法充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核新陈代谢是 RA 潜在的抑制剂治疗法都能

多年来细胞核新陈代谢一直是药理学的最前沿，但在无论如何的十年之前，我们日趋注意到细胞核生一物能量学在闭环免疫系统细胞核功能全面性的更为重要。2018 年的的系统研究课题不太可能凸显细胞核新陈代谢是类风湿性病症的潜在治疗法靶点。

如何通过人体内来调控坏死的呢？上面我们来看类风湿性病症 (RA) 之前细胞核新陈代谢闭环基质和免疫系统细胞核的坏死处理过程，如下绘出所示。己糖类嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 膝关节借助于纤维细胞核样滑凝胶细胞核的肆虐性。通过焦磷酸激素 GPR91 转换借助于的焦磷酸抑制肺脏细胞核的血管聚合，通过低氧抑制突变 1α(HIF1α) 闭环血管肺脏酪氯酸 (VEGF) 聚合。单核巨噬细胞核之前灭活糖类原合借助于酶嘌呤 3β(GSK3β) 所致底一物和氧化磷酸化缩减，活性氧聚合缩减，细胞核凝胶电位缩减，细胞核结构性凝胶的转变借助于。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要困难重重：

借助于纤维细胞核样滑凝胶细胞核；也底一物，表达大量己糖类嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其肆虐表DF；阻断 HK2 是一种在此之后治疗法思路 1

通过焦磷酸激素 GPR91 摄取的焦磷酸抑制肺脏细胞核的血管聚合表DF，通过低氧抑制突变 1α依赖性血管肺脏酪氯酸分泌，所致迁移、肆虐和血管体会缩减 2

在类风湿性性病症和十二指肠病症之前，糖类原合借助于酶嘌呤 3β都能依赖性依赖于内质网到细胞核转运钙，巨噬细胞核的新陈代谢活动缩减 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发的系统之前菌种组借助于员的功用

结构性自身免疫（SLE）是多器官神经性系统病症的体现，它是由宿主强攻都能的过度活化和对最理论上的一个人组借助于员借助于部分的免疫系统识别激起。在 2018 年，消化系统免疫系统和候选病菌的失调扩张借助于为 SLE 复发的系统之前最最前沿的极其重要困难重重。

极其重要困难重重：

在狼疮易感小鼠和结构性自身免疫 (SLE) 病变亚集合起来之前，病菌从小肠移往到肝，也许特别设计酪氯酸结构性遗传一物质的表达和自身防体的消除 1

对多肽 Ro60 的早期芽孢共栖共同点一物进行免疫系统启动，可使易感个体消除心理神经性系统和病症结构性的神经性系统 2

与湿气综合症病变相似，SLE 病变消化系统肠胃多元性一般来说；相较之下，这两组借助于员病变的口腔肠胃组借助于员借助于有很大差异 3

上面是也许激起 SLE 复发的病原体生一物的系统示意绘出：在糖类尿病症人集合起来之前，消化系统战略要地保存，由多种一物种组借助于员借助于的消化系统肠胃西北面动态平衡状态。发生明显的结构性自身免疫 (SLE) 也许与消化系统肠胃多元性一般来说和消化系统战略要地受损有关，从而所致许多不同的肠胃结构性的免疫系统失调。芽孢移往到引流肺部和肝可所致芳基芳香烃激素 (AhR) 系统的抑制、I DF酪氯酸 (IFN) 结构性遗传一物质的表达缩减以及自身防体的消除。早期消化系统定植转变借助于 B 细胞核库里，并且更容易菌种集合起来一物种的平衡和对涉及神经性系统复发催化反应的人类自身防原的芽孢直向共同点一物的敏感性。暴露于芽孢直系共同点一物可以激起自身防体（例如核糖类色氯酸 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抑制来优化治疗法

Wnt 频磬导电都能是目前用于骨头质疏松症的合借助于新陈代谢麻醉药的最终目标。2018 年的研究课题推断借助于了更多关于内源性控制 Wnt 结构性频磬导电的个人信息，都有天然 Wnt 抑制的系统和在此之后合借助于新陈代谢频磬通路，可以用来弥补近期治疗法放来的下一场。

极其重要困难重重：

内源性 Wnt 抑制在骨头之前的下调，这也许是防硬化蛋白质麻醉药的合借助于新陈代谢功用的平台期情况，也也许是防 Dickkopf 结构性蛋白质 1 麻醉药的有限功效的情况 1-2

Wnt1 频磬通路也许是一种在此之后高密度脂蛋白质激素结构性蛋白质 5 (LRP5) 独立的合借助于新陈代谢都能 3

从前视为膜氯酰胺-1-戊酰胺是衍生一物突变，那时候也许是防转换借助于治疗法的靶点 4

针对经典 Wnt 频磬导电的麻醉药放来的下一场有很多：针对高密度脂蛋白质激素结构性蛋白质 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 频磬转导 (Wnt/LRP5 频磬转导) 的防硬化剂治疗法的初始血糖类虽然是合借助于新陈代谢的，但会激起天然 Wnt 抑制的下调，并在先前相同血糖类的治疗法之前被放大。随着时间的推移，这种下调抑制了治疗法的合借助于新陈代谢功用，所致「治疗法平台」。2018 年确切了涵盖 Wnt 频磬转导和膜氯酰胺-1-戊酰胺频磬都能在内的合借助于（或半合借助于）频磬都能。这些都能是否受到天然 Wnt 抑制下调的限制尚不清楚。攻克 Wnt 抑制下调的其他方法是阻断多种抑制或引入无治疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 抑制时代的预示

Janus 嘌呤（JAK）抑制（jakinibs）通过大量细胞核突变抑制剂中游频磬导电，可适当治疗法神经性结构性病症和风湿性病症。那时候不太可能制造借助于在此之后 JAK 抑制，可以特异性抑制个体 JAK 细胞核都能，以外更窄细胞核突变磬，但这些抑制与现有药一物相较如何？

极其重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性抑制，在银屑病性病症的治疗法之前显著，且未不可思议的兼容性疑虑 1

非甾体类防炎药无效的强直性脊柱炎病变采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期动一物模DF验证特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的持续性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇